[00044934]基于內嗎啡肽2和NPFF受體拮抗劑RF9的分叉型雜交肽及其合成方法和應用

　　技術領域

　　本發明屬于生化技術領域，涉及一類基于內源阿片肽一一內嗎啡肽2和NPFF受體拮抗劑RF9的分叉型雜交肽及其合成方法。本發明同時還涉及上述分叉型雜交肽EKR和RKE在受體激動、痛覺調節、耐受和成癮、便秘等方面的藥理學活性。

　　背景技術

　　疼痛在臨床醫學治療和病人生活質量提高等方面都具有重要意義。目前，臨床最廣泛應用的阿片類鎮痛藥物常伴隨一些副作用，如 鎮痛耐受、便秘和成癮等，從而大大限制了其臨床應用。因此，研究 和開發低副作用的高效鎮痛新藥具有廣闊的應用前景。

　　研究表明，在保持阿片藥物鎮痛活性的同時有效減少其副作用的 策略主要有以下三種：一、以其母體為模板，通過化學修飾來篩選出受體選擇性較高和具有優勢構象的類似物，從而達到保持較高生物活性并降低其副作用目的，如高選擇性阿片類配體的篩選。二、通過阿片類物質與其它藥物的聯合使用，使它們發揮鎮痛增效作用，從而降低阿片藥物的給藥劑量來減少其副作用，如大麻和阿片的聯合注射（Pain， 2003， 303：308）。三、基于阿片肽與其它系統的配體而構建全新的多靶標藥物，使其同時作用于多個作用位點，在發揮阿片鎮痛活性的同時通過其他系統的調節作用來降低其副作用。目前，人們在阿片類嵌合肽研究方面已取得了一定的進展，如內嗎啡肽2（EM-2）和速激肽 P 物質構成的雜合肽 ESP7 （Proc。Nat。Acad。Sci。USA， 2000， 97：7621）、基于EM-2 和 NPFF 的嵌合肽EN-9（ ZL201110097843。4）和基于阿片肽 Biphalin和神經肽FF的嵌合肽BN-9（ZL201210098832。2）。