[00139912]基于細胞與分子網絡的急性肺損傷診治理論及技術創新

“基于細胞與分子網絡的急性肺損傷診治理論與技術創新研究”項目歷時10余年,聯合應用臨床生物信息學和基因/蛋白組學技術,以新的角度展開ALI/ARDS系列基礎與臨床診治研究,凝練出ALI/ARDS發病的“細胞與分子關鍵網絡失衡糾衡理論”?；诩毎c分子關鍵網絡尋找早期預測預計標記物和治療靶點,篩選并開發疾病生物標記物群組,挖掘ALI/ARDS預后評估與危險因素;開展氣道局部給藥途徑的探索,進行藥物研發與技術轉化;研發ALI/ARDS臨床診療新技術。建立了ALI/ARDS預測預警、藥物治療、自我穩態維持等臨床綜合診治體系,豐富了ALI/ARDS基礎理論并指導臨床實踐,顯示了獨特性和創新性,具有重要的理論意義與應用價值。 該項目首先報道了由BMP-15、CXCL16、CXCR3、IL-6、NOV/CCN3、Glypican3、IGFBP-4、IL-5、IL-5R α、IL-22 BP、Leptin、MIP-1α和Orexin B ALI/ARDS構成的特異性生物標志物組群,同時提出PSI評分、D-二聚體和乳腺脫氫酶（LDH）聯合進行ALI/ARDS預后判斷的臨床價值以及氧和指數、動脈血氧分壓、呼吸頻率、發現呼吸困難到確診的時間等是ALI/ARDS預后的危險因素。申請了肺損傷預測和預后估量試劑盒國家發明專利,研究成果在國內多家醫院推廣應用,提高了疾病的預測預警與預后判斷水平,實現了提早識別ALI/ARDS發病與進展的預測預警目標。 該項目率先發現PI3K是ALI/ARDS分子網絡的關鍵信號節點,PI3K抑制劑可以預防和治療急性肺損傷,氣道局部途徑給藥療效優于灌胃途徑給藥,揭示了急性肺損傷存在PI3K主導的全身炎癥反應與氣道局部炎癥的異質性,提出了ALI/ARDS氣道局部炎癥發生機制。進一步經氣道局部給予KGF-2發現,KGF-2預處理可以緩解缺血再灌注肺損傷,申請《角質細胞生長因子-2在制備防治肺損傷的藥物中的應用》國家發明專利,并得到授權。項目基于PI3K和KGF-2的氣道局部給藥對ALI/ARDS的良好治療效果,提出了ALI/ARDS氣道局部給藥途徑,為ALI/ARDS臨床防治的氣道局部給藥途徑提供了理論基礎和實踐探索。 該項目原創性地合成篩選了一系列姜黃素、查爾酮、葛根素等中藥單體或其衍生物,在動物模型和細胞實驗中發現姜黃素、查爾酮、葛根素等中藥單體或其衍生物可以緩解肺損傷時局部巨噬細胞的活化、中性粒細胞的浸潤、炎癥介質的釋放以及血管通透性的升高等,顯示姜黃素、葛根素等中藥注射液在ALI/ARDS的防治中的良好效果,為ALI/ARDS綜合防治的藥物開發及中藥應用提供了理論基礎和實踐依據,具有廣泛的臨床應用前景。 該項目在國內外首次報道并建立了體外分離、培養、純化肺特絡細胞的方法;發現肺特絡細胞表達CD44、CD73、CD90、CD105陽性,與人骨髓間充質干細胞表型一致;發現特絡細胞的特異表達基因Rbp1等,特絡細胞參與組織形態、炎癥調控和局部穩態等病理生理功能,體外實驗發現特絡細胞可以調控內皮細胞的血管生成能力。研究結果揭示肺臟中一類新的具有干細胞樣修復功能的特絡細胞的存在,為細胞移植治療急性肺損傷打開了新的大門。 該項目首次揭示缺血再灌注誘導肺微血管內皮細胞的自噬水平升高,肺損傷時自噬阻止血管內皮細胞凋亡、降低炎癥介質釋放。發現肺微血管的自噬穩定血管內皮完整性、對肺損傷具有明顯的保護作用;雷帕霉素提高細胞自噬能力而對缺血再灌注肺損傷發揮保護作用;發現抑制整合素αvβ5可以經自噬途徑發揮缺血再灌注肺損傷保護作用,半胱天冬酶3是自噬調節細胞凋亡的主要靶點。有關自噬的研究發現了二個具有應用潛力的肺損傷治療靶位,并指導了雷帕霉素治療肺損傷的臨床應用。 該項目研究成果發表論文發表論文67篇;其中外文論文22篇,總影響因子81分,平均3.69分,10篇代表作平均影響因子4.07分;SCI被引頻次493次,它引378次,中文文章被引頻次102次。申報并授權專利5項,其中國家發明專利2項,實用專利3項。編寫特絡細胞專著一本。培養博碩士研究生30余人。主辦特絡細胞專題國際研討會1次,國家繼續教育學習班10期,省級、地市級學術會議12次,培訓醫師及學員千余名,在國內20余家大型醫院推廣使用,獲取了良好的臨床獲益及社會效益。 該項目提出了“ALI/ARDS細胞與分子關鍵網絡失衡糾衡理論”,為ALI/ARDS的診治提供了新的理論與技術,提高了ALI/ARDS的早期識別能力及臨床治療效果,降低了病死率,住院時間縮短,醫療費用下降,具有顯著的臨床價值與社會效益。