[00120982]胰島素泵強化降糖與DPP-Ⅳ抑制劑改善2型糖尿病患者胰島β細胞功能的研究

糖尿病已成為威脅人類的重大疾病之一,2008年中華醫學會糖尿病學分會組織的糖尿病流行病學調查結果顯示,在20歲以上的人群中,年齡標化的糖尿病患病率為9.7%,而糖尿病前期的比例更高達15.5%,相當于每4個成年人中就有1個高血糖狀態者,但僅有1/4的糖尿病患者HbA1c達標（＜ 6.50%）。T2DM發病和進展的一個重要原因是胰島功能進行性衰退,包括β細胞胰島素β分泌缺陷和α細胞胰高血糖素分泌增加造成的胰島素與胰高血糖素比例失調。對于許多T2DM患者,單藥日服治療不能維持血糖控制目標。UKPDS指出,盡管T2DM患者控制飲食,服用磺脈類藥物、二甲雙胍等進行治療,仍不能阻止β細胞功能惡化的進程,血糖逐漸失去控制,進而需要聯合降糖效果更顯著的藥物治療并最終使用胰島素。因此,需要探索更新、更有效的治療手段。 持續存在的胰島素抵抗和β細胞功能的不斷衰退是糖耐量異常發展為糖尿病及糖尿病病情進展的重要因素,而慢性高血糖及血脂異常特別是血清游離脂肪酸增加所致糖毒性和脂毒性是造成p細胞功能進行性下降、胰島素抵抗加重的主要因素。現有2型糖尿病治療模式中,對新診斷者常先予飲食和運動治療,以后使用口服降糖藥,最后才考慮給予胰島素治療,對于空腹血糖較高者常難以獲得滿意的血糖控制。胰島素泵治療,又稱持續性皮下胰島素輸注摸擬生理性胰島素分泌模式,可使血糖獲得快速理想控制,從而逆轉高血糖的毒性作用。由胃腸道細胞分泌的腸促胰素包括GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島索釋放多肽（ GIP）是兩種重要的腸促胰素,在食物中營養物質的刺激下分泌釋放人血液,通過葡萄糖依賴性方式促胰島素分泌來調節血糖穩態。GLP-1具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌的特性,其促胰島素分泌作用在血糖濃度升高時出現,血糖濃度恢復正常則消失;同時,GLP-1還可促進俘細胞增殖,抑制其凋亡,增加胰島素合成、改善β細胞功能。然而,體內產生的活性GLP-1半衰期僅為1.5～2 min,其氨基末端前兩個氨基酸可被二肽基肽酶（DPP-4 ）快速裂解而失去促胰島素分泌活性,使得內源性活性GLP-1無法在體內達到治療濃度。因此抑制DPP-4從而延長內源性GLP-1和GIP持續作用時間作為藥物開發的新靶點被人們所重視。由此,一種新型機制的降糖藥物-DPP-4抑制劑應運而生。 本研究通過胰島素泵強化降血糖治療降低患者的糖毒性對胰島β細胞功能的抑制,同時給予DPP-4抑制劑促進β細胞增殖,抑制其凋亡,增加胰島素合成、改善β細胞功能及對抗胰島α細胞分泌胰高血糖素的強力升糖作用,結合優化的糖尿病健康教育,研究在1-2周時間內患者自身胰島β細胞功能的變化,以研究患者在體內高血糖高滲狀態下,早期進行干預,快速恢復胰島β細胞功能的臨床可行性方案,以提高患者的生活質量及降低患者高血糖帶來的危害。 GLP-1與T2DM相關的作用主要有： ①GLP-1是葡萄糖依賴性的促進胰島素分泌因子,它同時可抑制胰高血糖素的分泌,進而減少肝糖原的輸出,外周肌肉還有脂肪組織對葡萄糖的攝取和儲存得到增加,從而維持血糖平穩; ②GLP-1有通過中樞神經系統抑制食欲的作用,并能抑制餐后的胃動力及胃腸消化分泌功能,同時延緩胃排空,由于以上作用,患者進食減少,多余能量攝入減少,進而體重減輕; ③雖未在人體進行實驗,但動物實驗研究結果表明,GLP-1可以刺激β細胞分化和增殖,并可有效減少β細胞的凋亡,從而β細胞的功能得到保護和恢復。 ④此外,在心血管領域,研究表明GLP-1或GLP-1R激動劑有使血管舒張的作用,從而產生降壓效果,還可改善缺血再灌注心肌細胞因葡萄糖的利用減弱而帶來的損傷,改善心力衰竭患者的臨床癥狀,增加左室射血分數,GLP-1還參與了心肌細胞的凋亡過程,并在一定程度上抑制了心肌細胞凋亡過程,從進而保護了心血管系統。 大量研究證實,CSII較其他胰島素輸入方式更符合人體生理狀態下INS（胰島素）的分泌,不僅可在相對很短時間內血糖控制達標,同時還可以迅速逆轉高血糖帶來的的各種毒性作用,尤其是在高濃度血糖抑制下的胰島β細胞的活性。此外,CSII治療本身就有多種積極作用,大量研究證實,CSII治療不僅可通過穩定安全的胰島素替代治療使胰島β細胞處于休整、恢復狀態,減輕β細胞的負擔并促進其修復,減輕高脂肪酸對β細胞胰島分泌功能的影響,還可以直接提高胰島素的敏感性,從而改善三大營養物質的代謝,尤其是抑制了脂肪分解,減輕脂毒性對機體的影響。CSII的出現彌補了傳統的強化胰島素降血糖治療方案進行4次胰島素注射的不足,且CSII在血糖達標、減少低血糖的發生和減少胰島素使用的總量等方面與傳統的4次胰島素強化注射降血糖相比有巨大的優勢。糖尿病控制及并發癥研究及英國糖尿病前瞻性研究多年研制成果均顯示CSII是一種使血糖理想達標,控制、減少慢性并發癥發生的重要手段。